中药材的微生物发酵改性研究进展
董建伟1,2, 蔡乐1, 李雪娇1,2, 丁中涛1
1.云南大学 化学科学与工程学院·药学院,云南省高校生物转化与功能分子重点实验室,云南 昆明 650091;
2.曲靖师范学院 化学与环境科学学院,云南 曲靖 655011
通信作者:丁中涛(1968-),男,云南人,教授,博士生导师,主要从事天然产物分离分析研究.E-mail:ztding@ynu.edu.cn.

作者简介:董建伟(1991-),男,云南人,博士,讲师,主要从事中药材的微生物发酵研究.E-mail:jwdongyn@outlook.com.

摘要

微生物发酵为中药炮制的重要方法之一.随着科学技术的发展,中药材微生物发酵研究由传统自然发酵向纯菌种发酵转变,其重要性日益受到广泛关注.中药微生物发酵过程中常常会引起生物转化反应,导致中药有效成分的改变和药效的变化;相反中药材成分也会刺激微生物次生代谢产物的改变.中药材微生物发酵研究对缓解中药资源缺乏、发现新颖天然活性物质和生物转化反应具有重要意义.虽然中药微生物发酵历史悠久,但采用种属明确的纯菌种微生物发酵中药材近几十年逐渐兴起,考虑到天然药物微生物发酵机制还未系统阐明,并且自然界还存在大量微生物未系统研究,该领域具备巨大潜在研究价值.该文系统综述中药材微生物发酵改性研究进展,为该领域进一步深入研究探索,及相关开发提供参考.

关键词: 中药; 发酵; 生物转化; 生物活性; 代谢产物
中图分类号:O629;R932 文献标志码:A 文章编号:0258-7971(2018)06-1207-06
Progress in fermented traditional Chinese medicines with microorganism
DONG Jian-wei1,2, CAI Le1, LI Xue-jiao1,2, DING Zhong-tao1
1.Functional Molecules Analysis and Biotransformation key laboratory of Universities in Yunnan Province,School of Chemical Science and Technology,Yunnan University,Kunming 650091,China
2.College of Chemistry and Environmental Science,Qujing Normal University,Qujing 655011,China
Abstract

Microorganism fermentation,an important approach of processing traditional Chinese medicines(TCMs),is changing into pure strain-fermentation from atural fermentation.The importance has been raised by more and more people.Fermentation of TCMs with microorganism frequently leads to biotransformation reaction,changing chemical constituents and bioactivities of TCMs,or changing microbial metabolism by TCMs.It plays an important role in relieving the scarcity of TCMs and discovery of novel natural bioactive components.Although the microbial fermentation has been lasted thousands of years,the processing of TCMs by pure strain has arisen in recent decades.To date,few transformation reactions discovered and the fermentation mechanism not elucidated showed potential research values.This paper reviewed microbial fermentation processing of TCMs,which provides indicative value for further research of this field.

Keyword: traditional Chinese medicine; fermentation; biotransformation; bioactivity; metabolite

微生物发酵为中药材炮制的重要手段之一, 在我国具有几千年的悠久历史.《本草纲目》记载:“ 古人用麴, 多是造酒之麴.后医乃造神麴, 专以供药, 力更胜之” .传统的发酵中药(Fermented Traditional Chinese Medicines)有六神曲(Medicated Leaven)、建神曲、半夏曲(Fermented Pinellia)、采云曲、沉香曲、淡豆豉(Sojae Semen Preparatum)和百药煎等.随着现代科学技术的发展, 对天然活性物质两大来源的药用植物和微生物综合协同研究引起人们的兴趣, 通过微生物发酵改性中药材的研究越来越受人们重视, 并且逐步由传统的自然发酵转变为纯菌种发酵, 使得研究的科学性、针对性更强, 有助于发酵机理、机制的探讨和发酵改性的标准化和质量控制.微生物发酵对中药材的影响体现在两方面:一方面是中药微生物发酵有效成分和药效改变, 另一方面是中药成分诱导微生物次生代谢产物变化而改变药效.

1 中药微生物发酵有效成分和药效的改变
1.1 中药微生物发酵有效成分的转化

中药微生物发酵过程中, 由于微生物的代谢作用和微生物含有大量的活性酶, 常常伴随着生物转化反应的发生, 实现对中药活性成分的修饰和转化.转化后产物常导致中药某一类成分改变、中药药效增减或者药性改变.

1.1.1 中药微生物发酵皂苷类成分的转化 皂苷是三萜或甾体的配糖体, 是一大类具有显著生物活性的成分, 也是中药微生物发酵过程中易发生变化的一类成分.

近年来, 中药人参(Ginseng Radix et Rhizoma)的发酵备受关注, 发酵过程中常常伴随着人参皂苷类成分的生物转化.例如:细脚拟青霉(Paecilomyces tenuipes)发酵红参浸膏可以将人参二醇型皂苷转化为人参皂苷F2、Rg3、Rg5、Rk1、Rh2和C-K[1]; 简青霉(Penicillium simplicissimum GS33)发酵红参过程中可以将人参皂苷Rb1、Rc和 Rd为Rg3和C-K, Rb2转化为F2, Rg1转化为Rh1和F1[2].目前文献报道中, 中药微生物发酵对皂苷成分的影响主要为选择性的糖苷水解, 通过水解得到生物活性优良的低分子量皂苷或苷元.

1.1.2 中药微生物发酵其它成分的转化 除皂苷类成分, 还有其他较多成分可以被微生物修饰转化, 包括黄酮、木质素、香豆素、苯丙素、低萜、生物碱等.纵观近几年微生物发酵研究现状, 以黄酮和木质素类生物转化的报道居多.

黑曲霉(Aspergillus niger HQ-10)发酵黄芩(Scutellariae Radix)可以将黄芩苷转化为黄芩素, 转化率达92%[3].黑曲霉(A.niger AN-2436) 发酵虎杖(Polygoni Cuspidati Rhizoma et Radix)可以转化虎杖苷为白藜芦醇, 转化率达95%[4], 文献[5] 报道采用黑曲霉与酵母共同发酵可提高转化率达96.7%.同属霉菌米曲霉(Aspergillus oryzae CICC 2436)也被报道发酵虎杖可以将虎杖苷转化为白藜芦醇, 24h发酵的转化率接近100%[6].

文献[7]报道采用40株菌发酵虎杖提取液, 筛选得到一株根霉菌(Rhizopus sp.T-34), 直接利用提取液中的碳源和氮源作为生长所需营养物质将虎杖苷(polydatin)转化为白藜芦醇(resveratrol), 其转化率达98%[8], 大黄素-8-β -D-葡萄糖苷(emodin-8-β -D-glucoside)转化为大黄素(emodin)[9].

丁中涛研究组采用不同植物真菌发酵小百部(Asparagus filicinus), 从中筛选得到尖刀镰孢菌(Fusarium oxysporum)发酵可以将小百部中20-羟基蜕皮酮(20-hydroxyecdysone)全部转化为红苋甾酮(rubrosterone)[10].采用罗杰斯无性穗霉(Clonostachys rogersoniana)发酵地不容(Stephania epigeae)、香青藤(Illigera aromatica)和蒙自青藤(Illigera henryi), 能够使其中的阿朴菲生物碱(例如:荷包牡丹碱、放线瑞香宁、罗默碱、N-甲基六驳碱等)转化为对应的4R-羟基阿朴菲生物碱, 使二聚单萜苯丙酸酯(dimericilligerates A— C)转化为活性更佳的二聚单萜[11, 12, 13].

1.2 中药微生物发酵提高有效成分含量或者改变药效和药性

1.2.1 中药微生物发酵提高有效成分含量 中药微生物发酵常常引起大量化学成分转化和微生物代谢, 特别是糖类化合物等是微生物生长所需碳源.这些变化必然引起中药有效成分含量变化, 利用这些变化可以富集某一类有效成分或者增加中药某些成分.

人参是微生物发酵研究较多的中药, 以人参微生物发酵阐述微生物发酵对中药有效成分含量的改变.乳杆菌常常引起人参皂苷变化.据报道, 短乳杆菌(Lactobacillus brevis M3)发酵人参能够使人参皂苷C-K含量增加6倍[14].植物乳杆菌(Lactobacillus plantarumM1)发酵人参粉, 经过4d发酵总糖(total sugar)质量分数从8.55mg/g 减少至4mg/g, 而总皂苷(total ginsenosides)质量分数增加到176.8mg/g, 人参皂苷质量分数从38.0mg/g 增加至83.4mg/g[15].

1.2.2 中药微生物发酵提高生物活性 中药微生物发酵过程引起成分的变化必然导致其活性的改变, 例如, 很多微生物发酵人参过程中引起了大量的活性变化, 包括抗氧化、抗炎、抗癌、细胞免疫活性等.

抗衰老和抗氧化是当今医疗保健热门话题.中药, 特别是药食两用中药, 抗氧化活性高低直接影响着它的药用价值.目前, 通过微生物发酵提高抗氧化活性报道越来越多.例如:酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae GIM 2.139)和赤红曲霉(Monascus anka GIM 3.592)共同发酵番石榴(Psidium guajava)后, 番石榴槲皮素和总酚含量以及抗氧化能力显著提高[16].

丁中涛研究组采用多种真菌发酵丹参(Salvia miltiorrhizae), 筛选得到地丝霉Geomyces luteus发酵可以富集丹酚酸B的含量, 提高丹参的抗氧化活性[17].玉米小斑病菌(Helminthosporium maydis)发酵促使小白及(Bletilla formosana)的抗氧化活性显著提高[18].燕麦镰孢(Fusarium avenaceum)和尖刀镰孢(Fusarium oxysporum)发酵白及(Bletilla striata)使其中的联苄化合物降解和糖苷水解, 提高抗氧化活性和抗菌活性[19].采用踝节菌属Talaromyces purpurogenus M18-11发酵狭叶瓶尔小草(中药一支箭)提高了总黄酮含量和抗氧化活性[20].

抗生素在医药中占有重要的地位, 目前已经发现的天然抗生素有成百上千种, 在“ 超级细菌” 出现的今天, 中药抗菌作用更是备受关注.产朊假丝酵母(Candia utilis YM-1)发酵褐藻Eisenia bicyclis后, 褐藻的乙酸乙酯部位对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有显著抗菌作用[21].

采用毛头鬼伞菌(Coprinus comatus)以固体发酵形式发酵苦参(Sophora flavescens)可以有效增加苦参的抗炎活性[22].多种中药经微生物发酵后可显著提高其免疫活性.例如:植物乳杆菌M-2(Lactobacillus plantarum M-2)发酵可以显著提高红参免疫活性[23].采用蛹虫草发酵处理鹿角可以刺激细胞增殖和碱性磷酸酶产生, 增加成骨活性[24].

1.3 中药微生物发酵减少毒副作用

绝大多数中药具有较好的生物活性, 但同时也具有一定的毒性, 有些甚至具有较强的毒性.因此, 采用微生物发酵手段实现中药的减毒炮制是一种有效可行的方法.例如:乌头是一种药食两用的中药, 在云南大部分地区有食用乌头的习惯, 常有食用乌头中毒的事件报道 .生乌头中含有剧毒的乌头碱, 经炮制后可将乌头碱转化为低毒的次乌头碱和原乌头碱, 实现乌头减毒炮制[25].从60份土壤菌中筛选得到一株细菌SIPI-18-5, 可以将乌头碱转化为单酯型或者毒性更小的化合物[26].用6种真菌(裂褶菌、鸡油菌、竹黄、单色云芝、白僵菌和蝉花)对马钱子进行发酵后, 保持了原有马钱子的抗炎和镇痛活性, 但是毒性比发酵前明显降低[27].

2 中药成分诱导微生物次生代谢产物改变药效

中药微生物发酵是一个双向作用的过程, 即微生物可以转化或者代谢中药成分、改变中药活性; 另一方面, 中药成分也可以诱导微生物产生新的次生代谢产物或改变其次生代谢产物和生物活性.中药中含有各种各样的化学成分, 有些可能是诱导物, 有些可能作为前体化合物影响微生物代谢, 从而改变其代谢产物或者生物活性, 有些中药成分甚至可能激活微生物的一些“ 沉默基因” 使之表达, 从而改变微生物代谢.

Kuo等[28]向PDB培养基中加入姜黄(turmeric)后培养丛毛红曲霉(Monascus pilosus), 其抗氧化活性、抗炎活性、总酚含量和总姜黄素含量显著增加[29].以黄芪为培养基培养蛹虫草(Cordyceps militaris), 抗癌活性比合成培养基明显增加[30].Yenn等[31]向猫须草(Orthosiphon stamineus)内生菌拟茎点霉Phomopsis sp.ED2中添加猫须草提取物, 可以提高其代谢产物抗白色念珠菌活性.

中药微生物发酵过程中药对微生物代谢影响的相关文献报道尚少, 其当前关注度不如微生物对中药成分的影响.但是中药对微生物代谢影响的研究意义深远:一方面, 通过研究中药具体成分对微生物代谢的影响, 有助于深化对微生物代谢的认识, 调控其代谢途径, 更好地开发利用微生物资源; 另一方面, 中药对特定微生物(如人体内生菌)的作用研究可以模拟动物体内中药成分的代谢和微生物代谢, 从另一个角度探讨中药作用机制.

3 发酵方式和菌株的选择

中药微生物发酵主要有2种方式:固体发酵和深层发酵(液体发酵).固体发酵历史悠久, 是一种比较成熟的发酵方式, 操作和所需设备简单, 目前主要用于中药材直接发酵.如:以玉米为底物, 采用Shiraia sp.SUPER-H168 进行固体发酵, 能够大量产生竹红菌素A[32].液体发酵有发酵时间短, 易于工艺扩大等优点, 目前主要应用于中药材提物或纯化合物发酵研究.采用多叶奇果菌(Grifola frondosa)液体发酵天麻(Rhizoma gastrodiae)能使天麻素转化为parishin[33].丁中涛研究组采用PDB液体培养基发酵研究了阿朴菲生物碱4R-羟基化的构效关系[12].

菌株选择是中药材微生物发酵中重要的研究内容.大量文献报道了, 采用益生菌对中药进行发酵以探讨中药成分在人体内的变化.例如:采用乳酸菌发酵处理柘木(Cudrania tricuspidata)叶增加抗氧化活性、成骨作用和抗脂肪作用[34]; 以地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)发酵大豆提高促胰岛素活性[35]; 枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)发酵黑米糠可实现抗氧化和细胞毒活性变化[36].

内生菌是构成植物内环境重要组成部分, 与植物在长期共进化过程中形成了一种稳定的互利共生关系, 内生菌不但自身能够产生特殊的生物活性物质, 还能诱导和促进药材有效成分的合成或积累[37, 38].研究内生菌发酵中药的影响有助于探讨植物与微生物的协同共生效应.培养分离自南方红豆杉(Taxus chinensis var.mairei)内生真菌棘孢曲霉(Aspergillus aculeatinus)能够产生紫杉醇[39].长春花(Catharanthus roseus)内生真菌可诱导长春花碱的合成和积累, 促使产量提高2~5倍[40]; 内生真菌印度梨形孢(Piriformospora indica)可以增加心叶青牛胆(Tinospora cordifolia)中原小檗碱型生物碱的产生[41].此外, 植物病原真菌和根际土壤菌在中药的生长过程中起着重要的作用, 直接影响着有效成分合成, 因此研究这些微生物发酵对中药材的影响有助于探讨植物被病菌侵染后自身的生物应对.目前, 文献对此类研究报道甚少, 是将来研究中药发酵研究的新方向.

4 展 望

中药材微生物发酵改性研究是天然药物化学研究的新领域.中药微生物发酵过程中, 会引起中药有效成分变化或药效、药性改变, 中药成分反作用于微生物使其次生代谢产物含量或成分变化, 前者有利于对中药进行“ 二次开发” , 实现中药减毒增效, 而后者可通过中药调控微生物代谢, 促进微生物资源的更好利用.虽然中药微生物发酵在我国具有几千年悠久历史, 但是采用纯菌种微生物发酵改性中药材近几十年兴起, 可以说是方兴未艾, 有许多令人感兴趣的研究领域, 需要进一步拓展和深入.

(1) 目前研究主要集中在单一微生物菌种发酵中药, 多种菌混合发酵中药的实例较少, 考虑到众多微生物协同生长的实际, 混合多菌种发酵改性中药研究是值得深入研究的领域.

(2) 中药微生物发酵常常引起中药成分或者活性变化, 但是引起变化的机制大多数还不清楚的.因此, 对微生物发酵过程中物质及活性变化的起因(包括物质转化和转化酶系等)及高效专一的生物转化反应的深入探索是未来需要解决的重要问题.

(3) 目前尚未有发酵药材统一的质量标准, 选择合适的研究对象, 建立科学实用的发酵炮制体系标准是发酵中药开发利用的必然要求.

(4) 目前发酵药材均是采用体外条件下进行, 若能在研究过程中参考动物体内菌生环境进行发酵设计, 必将更加科学合理, 还有助于探究中药成分在体内的代谢过程和作用机制.

(5) 中药复方在中药应用中占有极为重要的地位, 也是中医药最重要的特色之一.但当前研究还集中在单味中药材上.中药复方成分更为复杂, 微生物能够引起更多的变化, 复方有效成分之间在微生物作用下可以互相作用, 由此可能产生更多新的活性物质.

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] YUM J H. Antiulcerogenic and anticancer activities of korean red ginseng extracts bio-transformed by Paecilomyces tenuipes[J]. Journal of Applied Biological Chemistry, 2014, 57(1): 41-45. [本文引用:1]
[2] FU Y, YIN Z, WU L, et al. Fermentation of Ginseng extracts by Penicillium simplicissimum GS33 and anti-ovarian cancer activity of fermented products[J]. World Journal of Microbiology & Biotechnology, 2014, 30(3): 1019-1025. [本文引用:1]
[3] 汪红, 高陪, 廖勇, . 微生物发酵转化黄芩苷生成黄芩素的研究[J]. 四川大学学报: 自然科学版, 2009, 46(3): 795-798.
WANG H, GAO P, LIAO Y, et al. The studies on the transformation from baicalin into baicalein by the microbial transformation[J]. Journal of Sichuan University: Natural Sciences Edition, 2009, 46(3): 795-798. [本文引用:1]
[4] CHONG Y, YAN A, YANG X, et al. An optimum fermentation model established by genetic algorithm for biotransformation from crude polydatin to resveratrol[J]. Applied Biochemistry and Biotechnology, 2012, 166(2): 446-457. [本文引用:1]
[5] JIN S, LUO M, WANG W, et al. Biotransformation of polydatin to resveratrol in Polygonum cuspidatum roots by highly immobilized edible Aspergillus niger and Yeast[J]. Bioresource Technology, 2013, 136: 766-770. [本文引用:1]
[6] WANG H, LIU L, GUO Y X, et al. Biotransformation of piceid in Polygonum cuspidatum to resveratrol by Aspergillus oryzae[J]. Applied Microbiology and Biotechnology 2007, 75(4): 763-768. [本文引用:1]
[7] 田天丽, 沈竞, 徐萌萌, . 虎杖中虎杖苷的微生物发酵转化研究[J]. 四川大学学报: 自然科学版, 2008, 45(2): 437-440.
TIAN T L, SHEN J, XU M M, et al. Biotransformation of polydatin from Polygonum cuspidatum by Rhizopus sp. T-34[J]. Journal of Sichuan University: Natural Sciences Edition, 2008, 45(2): 437-440. [本文引用:1]
[8] 袁润蕾, 徐萌萌, 孙艳娟, . 微生物转化虎杖苷粗提物生成白藜芦醇的研究[J]. 时珍国医国药, 2008, 19(3): 712-714.
YUAN R L, XU M M, SUN Y J, et al. The studies on the transformation from the crude extract in of polydat into resveratrol by the microbial transformation[J]. Lishizhen Medicine and Materia Medica Research, 2008, 19(3): 712-714. [本文引用:1]
[9] TIAN T, SUN Q, SHEN J, et al. Microbial transformation of polydatin and emodin-8- β- D-glucoside of Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc into resveratrol and emodin respectively by Rhizopus microsporus[J]. World Journal of Microbiology & Biotechnology, 2008, 24(6): 861-866. [本文引用:1]
[10] LI Y, CAI L, DONG J W, et al. Innovative approach to the accumulation of rubrosterone by fermentation of Asparagus filicinus with Fusarium oxysporum[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2015, 63(29): 6596-6602. [本文引用:1]
[11] DONG J W, CAI L, LI X J, et al. Fermentation of Illigera aromatica with clonostachys rogersoniana producing novel cytotoxic menthane-type monoterpenoid dimers[J]. RSC Advances, 2017, 7(62): 38956-38964. [本文引用:1]
[12] CAI L, DONG J W, ZHAO L X, et al. An improved water-soluble/stereospecific biotransformation of aporphine alkaloids in Stephania epigaea to 4R -hydroxyaporphine alkaloids by Clonostachys rogersoniana[J]. Process Biochemistry, 2016, 51(8): 933-940. [本文引用:2]
[13] LI X J, DONG J W, CAI L, et al. Improving the acetylcholinesterase inhibitory effect of Illigera henryi by solid-state fermentation with Clonostachys rogersoniana[J]. Journal of Bioscience and Bioengineering, 2017, 124(5): 493-497. [本文引用:1]
[14] KIM S H, KIM S Y, LEE H, et al. Transformation of ginsenoside-rich fraction isolated from ginseng( Panax ginseng)leaves induces compound K[J]. Food Science and Biotechnology, 2011, 20(5): 1179-1186. [本文引用:1]
[15] KIM B G, CHOI S Y, KIM M R, et al. Changes of ginsenosides in Korean red ginseng( Panax ginseng)fermented by Lactobacillus plantarum M1[J]. Process Biochemistry, 2010, 45(8): 1319-1324. [本文引用:1]
[16] WANG L, WEI W, TIAN X, et al. Improving bioactivities of polyphenol extracts from Psidium guajava L. leaves through co-fermentation of Monascus anka GIM 3. 592 and Saccharomyces cerevisiae GIM 2. 139[J]. Industrial Crops and Products, 2016, 94: 206-215. [本文引用:1]
[17] XING Y, CAI L, YIN T P, et al. Improving the antioxidant activity and enriching salvianolic acids by the fermentation of Salvia miltiorrhizae with Geomyces luteus[J]. Journal of Zhejiang University Science B, 2016, 17(5): 391-398. [本文引用:1]
[18] DONG J, ZHAO L, CAI L, et al. Antioxidant activities and phenolics of fermented Bletilla formosana with eight plant pathogen fungi[J]. Journal of Bioscience and Bioengineering, 2014, 118(4): 396-399. [本文引用:1]
[19] DONG J W, CAI L, XIONG J, et al. Improving the antioxidant and antibacterial activities of fermented Bletilla striata with Fusarium avenaceum and Fusarium oxysporum[J]. Process Biochemistry, 2015, 50(1): 8-13. [本文引用:1]
[20] DONG J W, CAI L, LI X J, et al. Improving antioxidant activity of Ophioglossum thermale Kom. By fermentation with talaromyces purpurogenus M18-11[J]. Journal of the Brazilian Chemical Society, 2018. [本文引用:1]
[21] EOM S H, LEE D S, KANG Y M, et al. Application of Yeast cand ida utilis to ferment Eisenia bicyclis for enhanced antibacterial effect[J]. Applied Biochemistry and Biotechnology, 2013, 171(3): 569-582. [本文引用:1]
[22] HAN C C, WEI H, GUO J Y. Anti-inflammatory effects of fermented and non-fermented Sophora flavescens: a comparative study[J]. BMC Complementary and Alternative Medicine, 2011, 11: 100. [本文引用:1]
[23] KIM B G, SHIN K S, YOON T J, et al. Fermentation of korean red ginseng by Lactobacillus plantarum M-2 and its immunological activities[J]. Applied Biochemistry and Biotechnology, 2011, 165(5-6): 1107-1119. [本文引用:1]
[24] LEE H S, KIM M K, KIM Y K, et al. Stimulation of osteoblastic differentiation and mineralization in MC3T3-E1 cells by antler and fermented antler using Cordyceps militaris[J]. Journal of Ethnopharmacology, 2011, 133: 710-717. [本文引用:1]
[25] COLOMBO M L, BUGATTI C, DAVANZO F, et al. Analytical aspects of diterpene alkaloid poisoning with monkshood[J]. Natural Product Communications, 2009, 4(11): 1551-1552. [本文引用:1]
[26] 魏婷婷, 胡海峰. 乌头碱转化菌的筛选及发酵工艺初步优化[J]. 中国医药工业杂志, 2014, 45(8): 724-728.
WEI T T, HU H F. Screening of aconitine conversion bacteria and preliminary optimization of fermentation process[J]. Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2014, 45(8): 724-728. [本文引用:1]
[27] 陈龙, 施铮, 曹亮, . 6 种真菌发酵对马钱子降毒保效作用的初步研究[J]. 食品与生物技术学报, 2010, 29(3): 476-480.
CHEN L, SHI Z, CAO L, et al. Pilot study on effects of semen strychni fermented by six different fungi on toxicity, analgesia and anti-inflammation[J]. Journal of Food Science and Biotechnology, 2010, 29(3): 476-480. [本文引用:1]
[28] KUO C F, CHYAU C C, WANG T S, et al. Enhanced antioxidant and anti-inflammatory activities of Monascus pilosus fermented products by addition of turmeric to the medium[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2009, 57(23): 11397-11405. [本文引用:1]
[29] CHEN C C, CHYAU C C, LIAO C C, et al. Enhanced anti-inflammatory activities of Monascus pilosus fermented products by addition of ginger to the medium[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2010, 58(22): 12006-12013. [本文引用:1]
[30] LIN Y, CHIANG B H. Anti-tumor activity of the fermentation broth of Cordyceps militaris cultured in the medium of Radix astragali[J]. Process Biochemistry, 2008, 43: 244-250. [本文引用:1]
[31] YENN T W, LEE C C, IBRAHIM D, et al. Enhancement of anti-cand idal activity of endophytic fungus Phomopsis sp. ED2, isolated from Orthosiphon stamineus Benth, by incorporation of host plant extract in culture medium[J]. Journal of Microbiology, 2012, 50(4): 581-585. [本文引用:1]
[32] CAI Y, LIANG X, LIAO X, et al. High-yield hypocrellin A production in solid-state fermentation by Shiraia sp. SUPER-H168[J]. Applied Biochemistry and Biotechnology, 2010, 160(8): 2275-2286. [本文引用:1]
[33] WANG N, WU T X, ZHANG Y, et al. Experimental analysis on the main contents of Rhizoma gastrodiae extract and inter-transformation throughout the fermentation process of Grifola frondosa[J]. Archives of Pharmacal Research, 2013, 36(3): 314-321. [本文引用:1]
[34] LEE Y, OH J, LEE H, et al. Lactic acid bacteria-mediated fermentation of Cudrania tricuspidata leaf extract improves its antioxidative activity, osteogenic effects, and anti-adipogenic effects[J]. Biotechnology and Bioprocess Engineering, 2015, 20(5): 861-870. [本文引用:1]
[35] YANG H J, KWON D Y, MOON N R, et al. Soybean fermentation with Bacillus licheniformis increases insulin sensitizing and insulinotropic activity[J]. Food & Function, 2013, 4(11): 1675-1684. [本文引用:1]
[36] YOON H J, LEE K A, LEE J H, et al. Effect of fermentation by Bacillus subtilison antioxidant and cytotoxic activities of black rice bran[J]. International Journal of Food Science & Technology, 2015, 50(3): 612-618. [本文引用:1]
[37] SAIKKONEN K, WÄLI P, HELANDER M, et al. Evolution of endophyte-plant symbioses[J]. Trends in Plant Science, 2004, 9(6): 275-280. [本文引用:1]
[38] TOOFANEE S B, DULYMAMODE R. Fungal endophytes associated with Cordemoya integrifolia[J]. Fungal Diversity, 2002, 11: 169-175. [本文引用:1]
[39] QIAO W, LING F, YU L, et al. Enhancing taxol production in a novel endophytic fungus, Aspergillus aculeatinus Tax-6, isolated from Taxus chinensis var. mairei[J]. Fungal Biology, 2017, 121(12): 1037-1044. [本文引用:1]
[40] NAMDEO A, PATIL S, FULZELE D P. Influence of fungal elicitors on production of ajmalicine by cell cultures of Catharanthus roseus[J]. Biotechnology Progress, 2002, 18(1): 159-162. [本文引用:1]
[41] KUMAR P, SRIVASTAVA V, CHATURVEDI R, et al. Elicitor enhanced production of protoberberine alkaloids from in vitro cell suspension cultures of Tinospora cordifolia(Willd. )Miers ex Hook. F. & Thoms[J]. Plant Cell, Tissue and Organ Culture, 2017, 130(2): 417-426. [本文引用:1]