线粒体的遗传与胞内运输
赵姗, 杨崇林
云南大学 生命科学学院,云南 昆明 650091
通信作者:杨崇林(1968-)男,四川人,博士,教授,主要从事溶酶体介导的细胞降解机制,以及线粒体动态平衡的调控机制方面的研究.E-mail:clyang@ynu.edu.cn.

作者简介:赵 姗(1995-)女,浙江人,硕士生,主要从事线粒体动态平衡的调控机制方面的研究.E-mail:shanzhao@mail.ynu.edu.cn.

摘要

细胞分裂时,母细胞将细胞器分配到子细胞是极为重要的过程,线粒体也不例外.因为线粒体的特殊性,即半自主性及母源遗传,使其在分配时与其他细胞器有所不同.该文前半部分主要介绍调节线粒体分配的不同机制,这些机制通过线粒体融合与分裂,细胞器运输等方式确保将有功能的线粒体传递给后代,后半部分综述了胚胎发育过程中线粒体母源遗传机制及遗传瓶颈效应.

关键词: 线粒体遗传; 线粒体运输; 线粒体DNA; 母源遗传; 瓶颈效应
中图分类号:O28 文献标志码:A 文章编号:0258-7971(2018)06-1246-08
The inheritance and cellular traffic of mitochondria
ZHAO Shan, YANG Chong-lin
School of Life Science,Yunnan University,Kunming 650091,China
Abstract

It’s pivotal for mother cells to distribute organells to daughter cells properly during cell division,and mitochondria are no exception.The particular characteristics of mitochondria which are semi autonomy and maternal heredity make it different for mitochondria to other organells.The first part of this review mainly introduces the different mechanisms about mitochondria distribution.These mechanisms,including the fusion and fission of mitochondria,and traffic of organells,ensure that enough functional mitochondria can be inherited to daughter cells.The second part of this paper reviews the maternal heredity and genetic bottleneck effect of mitochondria during the development of embryo.

Keyword: mitochondrial genetic; mitochondrial traffic; mitoDNA; maternal heredity; genetic bottleneck effect

细胞器存在于真核细胞内, 体细胞增殖过程中, 细胞器必须被适当地分配给子细胞; 在性腺遗传中, 许多有功能的细胞器必须被传递给子代, 其中线粒体的传代和分配是一个重要过程.根据内共生性学说, 线粒体来自于古细菌, 除了接近原核的表型外, 线粒体还能进行融合与分裂, 融合与分裂的平衡能调控线粒体的结构.线粒体最重要的功能是氧化磷酸化, 为细胞提供能量, 除此之外还有着其他功能, 例如调节细胞内钙稳态, 神经信号通路, 细胞凋亡与免疫[1].

线粒体有自己的基因组, 无法从头合成, 因此子细胞中的线粒体DNA需从母细胞继承.线粒体在细胞分裂时通过生物合成以及分裂增加数目以确保子细胞能继承足够的线粒体.线粒体分配与遗传具有两个特点:首先, 线粒体有自己的基因组(mtDNA)行使生物功能信息.每个线粒体包含一个或多个mtDNA分子, mtDNA与蛋白结合在一起形成类核.在增殖细胞中, mtDNA与线粒体一样需要被分配到子细胞中.其次, 哺乳动物线粒体主要是母系遗传.

1 线粒体的形态与分布

线粒体为短杆状的亚细胞结构, 内部有发达的嵴以及富含电子的基质.通过透射电镜观察到mESCs与hESCs(mouse and human ESCs)中的线粒体为不成熟的球状线粒体, 主要分布在核周(perinuclear localization), 有不甚发达的嵴与低电子密度的基质, 这些都与成熟线粒体的特征相反.通过人工诱导产生的iPSCs的线粒体也发生了由成熟向不成熟形态的改变[2], 这一过程被称之为线粒体复壮, 这表明, 线粒体可能参与细胞分化与重编程.

猪卵细胞在成熟、受精以及胚胎发育过程中, 线粒体在细胞内的分布一直在发生变化.卵细胞成熟过程中线粒体向内细胞质迁移, 受精后则聚集在原核区, 胚胎发育时期, 线粒体则趋向于分布在核周.用微管解聚剂处理后, 线粒体的迁移受到影响, 而解聚微丝并不影响线粒体定位, 表明在上述情况中, 线粒体的运输依赖微管而非微丝[3].

2 线粒体的遗传分配

细胞器遗传主要有两种假说:积极与消极.积极的分配通过细胞器与细胞骨架结合运输实现, 例如线粒体在胞内的运输.消极的分配则不通过细胞骨架, 而是细胞器丰度增加, 在分裂时随机分配到子细胞中.虽然不知道具体机制, 一般认为线粒体是消极分配的.哺乳动物细胞多为均等分裂, 消极分配机制的存在是为了确定细胞器同质性与均匀分配, 因其分裂的对称性, 不太适宜研究线粒体的分配.相反, 极性细胞例如出芽酵母在分裂时需要线粒体的有效分配, 更适宜作为研究对象.

2.1 酿酒酵母中线粒体的积极分配

在酿酒酵母中, 线粒体的数目随着细胞生长而增多.酿酒酵母分裂时, 子细胞在母细胞表面出芽, 线粒体与其他细胞器被不断转运到出芽部位, 直到线粒体数目与出芽体积达到一定比例, 这是为了确保子细胞能继承到足够的线粒体[4].线粒体被运输到子细胞时, 存在相关机制将线粒体保留一部分在母细胞内— — 皮层蛋白Num1与Mdm36将线粒体锚定在细胞膜上, 参与调控线粒体的分布与分配[5].

酿酒酵母出芽时, 形成素分布在出芽处, 将微丝多聚化以作为线粒体运输的桥梁, 因此在缺乏微丝相关蛋白Arp2/3的突变体中, 线粒体有着运动功能障碍.肌球蛋白超家族有着保守的能结合微丝的ATPase结构域, 因此参与细胞器运输[6].有研究表明, 马达蛋白Myo2直接参于线粒体向子细胞的运输[6].Myo6参与秀丽隐杆线虫精子发生过程中多种细胞器的运输, 例如线粒体, 高尔基体以及内质网[8].Myo6还具有与其他肌球蛋白运输方向相反的功能(其他肌球蛋白倾向于将物质运往细胞外围), 并将物质或膜运往胞内[9].

酵母中, ERMES是由4种蛋白组成的复合体.Mmm1锚定在内质网, Mdm10定位在线粒体外膜[10], 胞质蛋白Mdm12与线粒体相关蛋白Mdm34将Mmm1与Mdm10连接起来[11, 12].Mdm10与Mdm12最初被认为其主要功能为调控细胞分裂时期线粒体形态与遗传[13], 随后的研究揭示Mmm1, Mdm10与Mdm12介导线粒体与细胞骨架的连接与极性转运[14], 这3个蛋白组成跨膜蛋白复合体MSA— — 将线粒体外膜与细胞骨架, 线粒体内膜与线粒体DNA连接起来, 参与调控线粒体的运输与遗传.除这3个核心组分外, MMM2, MDM31, MDM32也参与该过程.ERMES的突变导致mtDNA缺失, 进而被认为其与mtDNA的维持有关[15], 并且研究发现Mmm1与mtDNA之间存在共定位现象[16].近来的研究越来越趋向一个新观点:ERMES突变将导致不正常的线粒体遗传以及mtDNA的缺失.ERMES受Gem1调控, Gem1属于进化保守的Miro (mitochondrial rho-like) GTPase家族成员, 是线粒体外膜蛋白.Gem1与ERMES的突变体中, 线粒体形态异常, 并且mtDNA丢失[17].

2.2 线粒体的消极分配

消极分配中, 有丝分裂时期线粒体将从细胞骨架上脱落, 分布在胞质中.也有矛盾的研究结果, 即微管与肌动蛋白调节线粒体遗传[18].处于分裂间期的线粒体通过与微管结合移动, 有丝分裂时期的线粒体从微管上脱离, 定位在细胞边缘, 并且这种定位并不是由线粒体随着细胞骨架的运输导致.在此阶段, 对线粒体与细胞骨架起连接作用的肌动蛋白与动力蛋白从线粒体表面脱落, 这是由CDK1与Aurora A介导的磷酸化实现的, 这些蛋白的脱落是正常有丝分裂进行所必须的, 若是阻止马达蛋白的脱落则导致细胞分裂异常.直至有丝分裂末期, 线粒体重新与微管结合.

D. melanogaster性腺发育最初源于胚胎后部原生殖细胞(PGCs)的形成, 随后PGCs转移至性腺中.三龄幼虫的性腺发育, 伴随着PGCs增殖, 形成生殖干细胞, 越靠近卵巢的生殖干细胞越早发育为成熟的卵.计数D. melanogaster在各个发育时期性腺mtDNA的数目, 发现线粒体在胚胎后部大量累积, 这种累积在卵子发生中期就开始了.胚胎后部正是原生殖细胞形成及生殖质招募聚集所在的部位.线粒体于此处的定位与卵子形成中期生殖质招募无关, 却恰巧与微管驱使的卵子细胞质流动同时发生.研究表明, 线粒体在胚胎后部的定位需要细胞质流动, 在线粒体定位之前富集在胚胎后部的蛋白有Oskar, Vasa与Tudor[19], 最后确定维持线粒体定位在胚胎后部需要的蛋白为Long Oskar.失去Long Oskar, PGCs遗传到的mtDNA会大量减少, 因此Long Oskar在线粒体遗传中发挥着重要的功能.鉴定Long Oskar在困住线粒体过程中参与其中的其余蛋白组分, 发现有很大一部分为细胞骨架相关蛋白.因此Long Oskar有可能通过细胞骨架困住线粒体.这种作用是线粒体特异性的, 因为并未观察到Long Oskar困住内质网, 高尔基体等细胞器.线粒体在细胞中的转运是积极地, 依赖细胞骨架, 但在线粒体遗传给后代时, 分配似乎是消极的[20].

2.3 线粒体动力与遗传分配

线粒体形态从不断分裂与融合中取得动态平衡.MFN1与MFN2调节OMM(outer mitochondrial membranes)的融合, OPA1与MFN1调节IMM(inner mitochondrial membranes)的融合[21].DRP1调节线粒体分裂, 通过受体招募至OMM的包括MFF, MID49, MID51, FIS1, 这些蛋白与DRP1共同参与线粒体的构建与分裂[22, 23, 24, 25, 26, 27, 28].线粒体的融合与分裂可能调控细胞的增殖与分裂[29].分析线粒体的动力学与哺乳动物有丝分裂时的遗传, 发现处于分裂间期的海拉细胞线粒体呈丝状, 早期有丝分裂时线粒体变得片段化, 随机被分配到子细胞中, 形态在子细胞中发生重构, 重新变为长条丝状.有丝分裂时期线粒体的分裂(片段化)依赖线粒体分裂因子Drp1, 失去Drp1则有丝分裂时期的线粒体不会变为片段状[30].在小鼠卵母细胞中过表达Mfn1或Mfn2导致线粒体聚集, 这表明在减数分裂时期, 线粒体融合与分裂之间的动态关系依然发挥着重要功能[31].

进一步的研究表明, 有丝分裂过程中线粒体的分配与线粒体分裂有着相关联系.线粒体分裂GTPase DRP1调节.当细胞进入有丝分裂, 线粒体分裂增加— — 增强DRP1的功能以促进线粒体分裂, 同时通过MARCH-V降解MFN1以抑制线粒体融合.有丝分裂激酶Aurora A定位在线粒体, 在S194处磷酸化GTPase RalA, RalA作用于其effector RalBP1之后, RalBP1与cyclin B/Cdk1进一步磷酸化Drp1的S616[32, 33, 34].失去RalA或RalBP1导致线粒体无法在有丝分裂时分裂, 线粒体也不能正常地被分配到子细胞中[35].拟南芥中, 这样的研究也取得了相似的结果[36].

3 线粒体的胞内运输

线粒体在细胞内的分布依赖细胞骨架.根据组织与细胞类型的不同, 线粒体与不同的细胞骨架发挥作用.一般来说, 线粒体的长距离迁移依靠微管, 短时间内的快速迁移依赖微丝.线粒体与微管的共定位已经了解了很多, 用微管解聚物处理后, 线粒体的分布发生改变, 共定位也会消失[37].由肌球蛋白驱动, 依赖微丝的线粒体转运已有所研究, 例如前文所提的Myo2和Myo6.在真菌中, 线粒体依赖细胞骨架进行运输则表现得十分多样:分裂酵母Schizosaccharomyces pombe与丝状真菌Neurospora crassa依赖微管运输线粒体, 而Saccharomyces cerevisiaeAspergillus nidulans则依赖微丝[38].肌动蛋白丝也起到调节线粒体分布的作用, 在神经中, 肌动蛋白骨架起着招募线粒体到突触前末端与树突的功能[39, 40].马达蛋白依赖微管运输线粒体:驱动蛋白向微管聚合的方向(正向)运输, 动力蛋白则向解聚的方向(反向)运输.

许多驱动蛋白超家族(kinesin superfamily, KIF)成员参与线粒体运输, 例如KIF5分布在大脑神经细胞中, 与Miro, Milton结合为复合体, 通过线粒体的正向运输调节其在细胞内的分布, 表达功能缺陷的KIF5则阻断线粒体的运输.在哺乳动物上皮细胞中, 过表达Milton与KIF5B导致线粒体聚集在细胞边缘, 敲降KIF5B后线粒体在核周积累[41].

人类HEK293T细胞中, 线粒体蛋白miro的两个paralogue:Miro1与Miro2为Rho样的小GTPases, 进化保守, 有着EF-hand Ca2+结合结构域与C端跨膜结构, 定位在线粒体外膜[42].通过IP确定两者可能为同一个蛋白复合体的组成成分.有研究表明, KO Miro1后线粒体便不能分散到细胞外围, 表明Miro1参与了线粒体的运输[43].通过进一步的检测, Cenp-F(centromeric protein F)也在该复合体中.Cenp-F是微管结合蛋白, 介导线粒体与细胞骨架互相作用, 它通过与Miro1与Miro2作用被招募至线粒体, Cenp-F结合至不断延长的微管上, 线粒体在Cenp-F的连接下在微管上移动.Cenp-F的招募是否与细胞分裂时线粒体的分配有关?Cenp-F缺陷的细胞表现出线粒体主要集中在核周的表型, 因此, Miro与Cenp-F共同调节线粒体在细胞内的分布.有丝分裂细胞黏着性低, 因此无法确定细胞形态的改变是否影响线粒体分布, 或是相反, 线粒体分布缺陷影响细胞形态[44].

Syntabulin, FEZ1, RanBP2, TRAKs与Miro作为线粒体与细胞骨架的衔接蛋白发挥作用[45, 46, 47].Miro, Milton与马达动力蛋白结合成复合体, Miro或Milton的功能缺失导致线粒体分布改变.最近有研究表明Miro与Milton也能与动力马达蛋白结合作用于线粒体反向运输[48].哺乳动物中, Milton有两个orthologue:TRAK1与TRAK2.TRAK1多定位在轴突, TRAK2定位在树突, 此两者与Miro1, Miro2, 马达蛋白形成复合体[49, 50].TRAK不仅能直接与KIF5结合, 还能通过p150与微管结合.近来研究表明, TRAK受O型糖基化调控, 进而影响线粒体运输[51].TRAK还与线粒体融合机制有关, Mfn2与Miro2共同调节线粒体运输[52].Miro蛋白同时还是关键的钙离子感受器, 通过EF hand结构域感受钙离子, 进而调控线粒体停止[53, 54, 55, 56].

4 线粒体DNA动力与遗传
4.1 性腺mtDNA的动力学与遗传

线粒体DNA(mitoDNA)是环状或线性的双链分子, 不同物种之间线粒体差别很大.一般动物细胞中的线粒体基因组为环状, 大小10~39kb.四膜虫属和草履虫等原生动物为线性分子, 约50kb.植物的线粒体基因组更大且更复杂, 200~2500kb[57].mtDNA能合成部分线粒体必须蛋白, 主要包含2种rRNA(12S及16S), 22种tRNA, 13种多肽(每种约含50个氨基酸残基).

一个哺乳动物细胞大约包含100个线粒体, 每个线粒体含有2~10个mtDNA拷贝数[58], 如果细胞内所有这些线粒体DNA分子上的某一基因座都同为正常基因或同为突变基因, 则该细胞为纯质的, 反之则该细胞为异质的, 称异质性, 因此mtDNA突变通常为异质性.追踪人类进化世系中mtDNA的基因型, 发现线粒体脑肌病患者带有严重的mtDNA异质性, 随着近代测序技术的发展, 人体内大部分组织细胞中, 低水平的mtDNA异质性是极为正常的.mtDNA异质性源于两个方面:母系遗传或自发突变.子代mtDNA的异质性与母体中检测到的相同.在组织发育过程中, mtDNA突变是可能发生的.

细胞或组织只有积累了大量的突变mtDNA才会表现出OXPHOS功能缺陷, 在小鼠与人类细胞中, 突变的mtDNA可通过线粒体不断的融合与分裂得到缓解.当线粒体DNA发生可致病的重复、缺失或点突变, 并遗传给后代时, 后代会有相应的几率患病— — 一系列总称为脑肌病的疾病, 这些疾病有着非常大范围的临床病症, 主要影响骨骼肌, 心肌, 神经与大脑这些高度代谢活跃的组织, 例如眼肌麻痹、视网膜变性及心肌综合症等.

关于雌性性腺中线粒体的质量控制, 两个带致病突变mtDNA的细胞系的实验结果表明, 存在选择性纯化mtDNA以维持mtDNA正常发挥其功能的方法.有着严重致病突变mtDNA(例如大片段删除)的雌鼠, 在卵子发生时表现出致病mtDNA的选择性清除.这样的雌鼠后代会有更低的mtDNA致病的可能[59, 60].这些研究表现了一种“ 选择纯化” 的机制, 有助于保持能正常行使功能的mtDNA, 清除致病mtDNA.关于这个质量控制的分子机制, 目前我们仍知之甚少.甚至是很严重的mtDNA突变, 例如大片段删除, 数量上如果没有超过一定的阈值, 也不会导致氧化磷酸化缺陷.

4.2 线粒体DNA的瓶颈效应

mtDNA遗传瓶颈效应指的是在线粒体DNA遗传过程中, 仅有一小部分的线粒体DNA能“ 被选中” 在后代个体中保留下来.线粒体DNA瓶颈效应主要发生在两个时期:卵子发生时期以及胚胎发育时期.第1次瓶颈效应早于卵母细胞成熟, 使成熟的卵母细胞中线粒体DNA异质性降低, 至于线粒体DNA的选择性保留机制目前尚未明了.有研究结果指向这样一种猜测:卵子发生时清除的是易致病的mtDNA, 即母体自身存在清除缺陷线粒体DNA的机制.另一次瓶颈效应发生在胚胎发育时期, 体细胞线粒体DNA异质性明显下降, 目前仍不清楚生殖细胞与体细胞线粒体DNA遗传瓶颈之间的联系与差别[61, 62].

4.3 父源mtDNA的清除

过去的研究确定线粒体的遗传是母源性的.虽然mtDNA的单亲遗传在真核生物中广泛存在, 其进化保守机制未知.mtDNA自然发生的多态性对线粒体功能的影响微不足道, 很奇怪的是将其与野生型mtDNA等量混合后对后代有害[63], 即使是在两个野生型mtDNA基因型中, 也会发生选择性遗传, 异质性会对代谢与行为产生影响, 并且两种对等的mtDNA遗传也大不相同.单亲遗传线粒体有可能是用于保证mtDNA同质性的方法.过去认为, 胞质遗传也能依赖配子大小, 精子含有较少的胞质, 与卵子相比, 含有更少的线粒体.然而, Chlamydomonas reinhardtii拥有相同大小的配子, 依然表现出mtDNA的单亲遗传.

受精前, 在Drosophila melanogaster中, 精细胞发育为精子, 精子中mtDNA的清除依赖EndoG, 突变EndoG则精子中mtDNA依然存在.然而, 受精后依然检测不出父源mtDNA[64].在Caenorhabditis elegans中, 雄性精子线粒体表达一种被称作CPS-6的核酸内切酶G, endoG能降解父源线粒体DNA, 并且主要破坏线粒体内膜的完整性, 受精后父源线粒体通过mitophagy的方式得以清除:受精后一段时间内自噬发生, 自噬体被招募至父源线粒体, 父源线粒体被降解[65].自噬途径若是被中断, 则父源线粒体得以保留.通过自噬降解父源线粒体在小鼠中也有所研究, 表明自噬降解父源线粒体是物种间保守的作用机制.

5 总 结

总体看来, 线粒体遗传在功能上与多种机制相关:线粒体迁移与锚定, 线粒体动力学平衡, mtDNA与ER之间的联系, 线粒体分裂与遗传.尽管机制如此复杂, 并涉及多方面的调控, 我们对这些机制内在联系的研究才刚刚开始, 仍然有许多分子组成与功能留待揭晓.

越来越多的证据表明, 线粒体分布与衰老密不可分.在酿酒酵母的整个生活周期中, 只产生有限数目的子细胞.在酿酒酵母不对称分裂过程中, 有活力的, 健康的细胞组分会优先分配到子细胞, 受损的组分则被留在母细胞内.线粒体质量控制与遗传之间的联系还需要更多的研究揭示, 因此在未来的数十年内, 线粒体遗传将一直会是个激动人心的研究领域.

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] MISHRA P, CHAN D C. Mitochondrial dynamics and inheritance during cell division, development and disease[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2014, 15(10): 634-646. [本文引用:1]
[2] PRIGIONE A, FAULER B, LURZ R. The senescence-related mitochondrial/oxidative stress pathway is repressed in human induced pluripotent stem cells[J]. Stem Cells, 2010, 28(4): 721-733. [本文引用:1]
[3] SUN Q Y, WU G M, LAI L. Translocation of active mitochondria during pig oocyte maturation, fertilization and early embryo development in vitro[J]. Reproduction, 2001, 122(1): 155-163. [本文引用:1]
[4] RAFELSKI S M, VIANA M P, ZHANG Y. Mitochondrial network size scaling in budding yeast[J]. Science, 2012, 338(6108): 822-824. [本文引用:1]
[5] KLECKER T, SCHOLZ D, FORTSCH J, et al. The yeast cell cortical protein Num1 integrates mitochondrial dynamics into cellular architecture[J]. J Cell Sci, 2013, 126: 2924-2930. [本文引用:1]
[6] BAKER J P, TITUS M A. Myosins: matching motors with functions[J]. Curr Opin Cell Biol, 1998, 10(1): 80-86. [本文引用:2]
[7] ALTMANN K, FRANK M, NEUMANN D. The class V myosin motor protein, Myo2, plays a major role in mitochondrial motility in Saccharomyces cerevisiae[J]. J Cell Biol, 2008, 181(1): 119-130. [本文引用:1]
[8] KELLEHER J F, MANDELL M A, MOULDER G, et al. Myosin VI is required for asymmetric segregation of cellular components during C elegans spermatogenesis[J]. Curr Biol, 2000, 10(23): 1489-1496. [本文引用:1]
[9] TITUS M A. Getting to the point with myosin VI[J]. Curr Biol, 2000, 10(8): R294-R297. [本文引用:1]
[10] SOGO L F, YAFFE M P. Regulation of mitochondrial morphology and inheritance by Mdm10p, a protein of the mitochondrial outer membrane[J]. J Cell Biol, 1994, 126(6): 1361-1373. [本文引用:1]
[11] BOLDOGH I R, NOWAKOWSKI D W, YANG H C. A protein complex containing Mdm10p, Mdm12p, and Mmm1plinks mitochondrial membranes and DNA to the cytoskeletonbased segregation machinery[J]. Mol Biol Cell, 2003, 14(11): 4618-4627. [本文引用:1]
[12] YOUNGMAN M J, HOBBS A E A, BURGESS S M. Mmm2p, a mitochondrial outer membrane protein required for yeast mitochondrial shape and maintenance of mtDNA nucleoids[J]. J Cell Biol, 2004, 164(5): 677-688. [本文引用:1]
[13] BERGER K H, SOGO L F, YAFFE M P. Mdm12p, a component required for mitochondrial inheritance that is conserved between budding and fission yeast[J]. J Cell Biol, 1997, 136(3): 545-553. [本文引用:1]
[14] BOLDOGH I, VOJTOV N, KARMON S, et al. Interaction between mitochondria and the actin cytoskeleton in budding yeast requires two integral mitochondrial outer membrane proteins, Mmm1p and Mdm10p[J]. J Cell Biol, 1998, 141(6): 1371-1381. [本文引用:1]
[15] HOBBS A E, SRINIVASAN M, MCCAFFERY J M, et al. Mmm1p, a mitochondrial outer membrane protein, is connected to mitochondrial DNA(mtDNA) nucleoids and required for mtDNA stability[J]. J Cell Biol, 2001, 152(2): 401-410. [本文引用:1]
[16] MEEUSEN S, NUNNARI J. Evidence for a two membrane-spanning autonomous mitochondrial DNA replisome[J]. J Cell Biol, 2003, 163(3): 503-510. [本文引用:1]
[17] FREDERICK R L, MCCAFFERY J M, CUNNINGHAM K W, et al. Yeast miro GTPase, gem1p, regulates mitochondrial morphology via a novel pathway[J]. J Cell Biol, 2004, 167(1): 87-98. [本文引用:1]
[18] LAWRENCE E J, MANDATO C A. Mitochondria localize to the cleavage furrow in mammalian cytokinesis[J]. Plos One, 2013, 8(8): e72886-e72886. [本文引用:1]
[19] BARDSLEY A, MCDONALD K, BOSWELL R E. Distribution of tudor protein in the Drosophila embryo suggests separation of functions based on site of localization[J]. Development, 1993, 119(1): 207-219. [本文引用:1]
[20] HURD TR, HERRMANN B, SAUERWALD J . Long oskar controls mitochondrial inheritance in Drosophila melanogaster[J]. Developmental Cell, 2016, 39(5): 560-571. [本文引用:1]
[21] OTERA H, MIHARA K. Molecular mechanisms and physiologic functions of mitochondrial dynamics[J]. J Biochem, 2011, 149(3): 241-251. [本文引用:1]
[22] WESTERMANN B. Mitochondrial fusion and fission in cell life and death[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2010, 11(12): 872-884. [本文引用:1]
[23] YOON Y, KRUEGER E W, OSWALD B J, et al. The mitochondrial protein hFis1 regulates mitochondrial fission in mammalian cells through an interaction with the dynamin-like protein DLP1[J]. Mol Cell Biol, 2003, 23(15): 5409-5420. [本文引用:1]
[24] GRIFFIN E E, GRAUMANN J, CHAN D C. The WD40 protein Caf4p is a component of the mitochondrial fission machinery and recruits Dnm1p to mitochondria[J]. J Cell Biol, 2005, 170(2): 237-48. [本文引用:1]
[25] JOFUKU A, ISHIHARA N, MIHARA K. Analysis of functional domains of rat mitochondrial Fis1, the mitochondrial fission-stimulating protein[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2005, 333(2): 650-659. [本文引用:1]
[26] KARREN M A, COONROD E M, ANDERSON T K, et al. The role of Fis1p-Mdv1p interactions in mitochondrial fission complex assembly[J]. J Cell Biol, 2005, 171(2): 291-301. [本文引用:1]
[27] NAYLOR K, INGERMAN E, OKREGLAK V. Mdv1 interacts with assembled dnm1 to promote mitochondrial division[J]. J Biol Chem, 2006, 281(4): 2177-1783. [本文引用:1]
[28] STOJANOVSKI D, KOUTSOPOULOS O S, OKAMOTO K, et al. Levels of human Fis1 at the mitochondrial outer membrane regulate mitochondrial morphology[J]. J Cell Sci, 2004, 117(7): 1201-1210. [本文引用:1]
[29] TESLAA T, TEITELL M A. Pluripotent stem cell energy metabolism: An Update[J]. Embo J, 2015, 34(2): 138-153. [本文引用:1]
[30] TAGUCHI N I, ISHIHARA N, JOFUKU A, et al. Mitotic phosphorylation of dynamin-related GTPase Drp1 participates in mitochondrial fission[J]. J Biol Chem, 2007, 282(15): 11521-11529. [本文引用:1]
[31] WAKAI T, HARADA Y, MIYADO K, et al. Mitochondrial dynamics controlled by mitofusins define organelle positioning and movement during mouse oocyte maturation[J]. Mol Hum Reprod, 2014, 20(11): 1090-1100. [本文引用:1]
[32] TAGUCHI N, ISHIHARA N, JOFUKU A, et al. Mitotic phosphorylation of dynamin-related GTPase Drp1 participates in mitochondrial fission[J]. J Biol Chem, 2007, 282: 11521-11529. [本文引用:1]
[33] CAMONIS J H, WHITE M A. Ral GTPases: corrupting the exocyst in Cancer cells[J]. Trends Cell Biol, 2005, 15(6): 327-332. [本文引用:1]
[34] FEIG L A. Ral-GTPases: Approaching their 15 minutes of fame[J]. Trends Cell Biol, 2003, 13(8): 419-425. [本文引用:1]
[35] KASHATUS D F I, LIM K H, BRADY D C. RalA and RalBP1 regulate mitochondrial fission at mitosis[J]. Nat Cell Biol, 2011, 13(9): 1108-1115. [本文引用:1]
[36] WANG F, LIU P, ZHANGg Q, et al. Phosphorylation and ubiquitination of dynamin-related proteins(AtDRP3A/3B) synergically regulate mitochondrial proliferation during mitosis[J]. Plant Journal for Cell & Molecular Biology, 2012, 72(1): 43-56. [本文引用:1]
[37] BALL E H, SINGER S J. Mitochondria are associated with microtubules and not with intermediate filaments in cultured fibroblasts[J]. Proc Natl Acad Sci, 1982, 79(1): 123-126. [本文引用:1]
[38] WESTERMANN B. Mitochondrial inheritance in yeast[J]. Biochim Biophys Acta, 2014, 1837(7): 1039-1046. [本文引用:1]
[39] SHENG Z H, CAI Q. Mitochondrial transport in neurons: impact on synaptic homeostasis and neurodegeneration[J]. Nat Rev Neurosci, 2012, 13(2): 77-93. [本文引用:1]
[40] DEVIREDDY S, SUNG H, LIAO P C, et al. Analysis of mitochondrial traffic in drosophila. Methods in Enzymology[J]. Methods in Enzymology, 2014, 547(1): 131-150. [本文引用:1]
[41] TANAKA Y, KANAI Y, OKADA Y, et al. Targeted disruption of mouse conventional kinesin heavy chain, kif5B, results in abnormal perinuclear clustering of mitochondria[J]. Cell, 1998, 93(7): 1147-1158. [本文引用:1]
[42] BIRSA N, NORKETT R, HIGGS N. Mitochondrial trafficking in neurons and the role of the Miro family of GTPase proteins[J]. Biochemical Society Transactions, 2013, 41(6): 1 525. [本文引用:1]
[43] NGUYEN T T, et al. Loss of Miro1-directed mitochondrial movement results in a novel murine model for neuron disease[J]. Proc Natl Acad Sci, 2014, 111(35): 3631-3640. [本文引用:1]
[44] KANFER G, COURTHÉOUX T, PETERKA M. Mitotic redistribution of the mitochondrial network by Miro and Cenp-F[J]. Nature Communications, 2015, 6: 8 015. [本文引用:1]
[45] MACASKILL A F, KITTLER J T. Control of mitochondrial transport and localization in neurons[J]. Trends Cell Biol, 2010, 20(2): 102-112. [本文引用:1]
[46] CAI Q, GERWIN C, SHENG Z H. Syntabulin-mediated anterograde transport of mitochondria along neuronal processes[J]. J Cell Biol, 2005, 170(6): 959-969. [本文引用:1]
[47] CHO K I, CAI Y, YI H, et al. Association of the kinesin-binding domain of RanBP2 to KIF5B and KIF5C determines mitochondria localization and function[J]. Traffic, 2007, 8(12): 1722-1735. [本文引用:1]
[48] van SPRONSEN M, et al. TRAK/Milton motor-adaptor proteins steer mitochondrial trafficking to axons and dendrites[J]. Neuron, 2013, 77(3): 485-502. [本文引用:1]
[49] BRICKLEY K, SMITH M J, BECK M, et al. GRIF-1 and OIP106, members of a novel gene family of coiled-coil domain proteins: association in vivo and in vitro with kinesin[J]. J Biol Chem, 2005, 280: 14723-14732. [本文引用:1]
[50] SMITH M J, POZO K, BRICKLEY K, et al. Mapping the GRIF-1 binding domain of the kinesin, KIF5C, substantiates a role for GRIF-1 as an adaptor protein in the anterograde trafficking of cargoes[J]. J Biol Chem, 2006, 281(37): 27216-27228. [本文引用:1]
[51] IYER S P, AKIMOTO Y, HART G W. Identification and cloning of a novel family of coiled-coil domain proteins that interact with O-GlcNAc transferase[J]. J Biol Chem, 2003, 278(7): 5399-5409. [本文引用:1]
[52] SAOTOME M, SAFIULINA D, SZABADKAI G, et al. Bidirectional Ca2+-dependent control of mitochondrial dynamics by the Miro GTPase[J]. Proc Natl Acad Sci, 2008, 105(52): 20728-20733. [本文引用:1]
[53] WANG X, SCHWARZ T L. The mechanism of Ca2+-dependent regulation of kinesin-mediated mitochondrial motility[J]. Cell, 2009, 136(1): 163-174. [本文引用:1]
[54] CHEN Y, SHENG Z H. Kinesin-1-syntaphilin coupling mediates activity-dependent regulation of axonal mitochondrial transport[J]. J Cell Biol, 2013, 202(2): 351-364. [本文引用:1]
[55] KANG J S, TIAN J H, PAN P Y, et al. Docking of axonal mitochondria by syntaphilin controls their mobility and affects short-term facilitation[J]. Cell, 2008, 132(1): 137-48. [本文引用:1]
[56] CHEN Y, SHENG Z H. Kinesin-1-syntaphilin coupling mediates activity-dependent regulation of axonal mitochondrial transport[J]. J Cell Biol, 2013, 202(2): 351-364. [本文引用:1]
[57] 戴灼华. 遗传学[M]. 2版. 北京: 高等教育出版社, 2008: 239.
DAI Z H. Genetics[M]. 2nd ed. Beijing: High Education Press, 2008: 239. [本文引用:1]
[58] ROBIN E D, WONG R. Mitochondrial DNA molecules and virtual number of mitochondria per cell in mammalian cells[J]. J Cell Physiol, 1988, 136(3): 507-513. [本文引用:1]
[59] FAN W, WAYMIRE K G, NARULA N, et al. A mouse model of mitochondrial disease reveals germline selection against severe mtDNA mutations[J]. Science, 2008, 319(5865): 958-962. [本文引用:1]
[60] STEWART J B, FREYER C, ELSON J L, et al. Purifying selection of mtDNA and its implications for understand ing evolution and mitochondrial disease[J]. Nat Rev Genet, 2008(9): 657-662. [本文引用:1]
[61] LEE H S, MA H, JUANES R C, et al. Rapid mitochondrial DNA segregation in primate preimplantation embryos precedes somatic and germline bottleneck[J]. Cell Rep, 2012(1): 506-515. [本文引用:1]
[62] BATTERSBY B J, SHOUBRIDGE E A. Selection of a mtDNA sequence variant in hepatocytes of heteroplasmic mice is not due to differences in respiratory chain function or efficiency of replication[J]. Hum Mol Genet, 2001(10): 2469-2479. [本文引用:1]
[63] SHARPLEY M S, MARCINIAK C, ECEEL-MAHAN K, et al. Heteroplasmy of mouse mtDNA is genetically unstable and results in altered behavior and cognition[J]. Cell, 2012, 151(2): 333-343. [本文引用:1]
[64] DELUCA S Z. O’FARRELL P H. Barriers to male transmission of mitochondrial DNA in sperm development[J]. Dev Cell, 2012, 22(3): 660-668. [本文引用:1]
[65] Al RAWI S, LOUVET-VALLÉE S, DJEDDI A, et al. Postfertilization autophagy of sperm organelles prevents paternal mitochondrial DNA transmission[J]. Science, 2011(334): 1144-1147. [本文引用:1]