C2轴手性双硫脲催化不对称Sulfa-Michael/Aldol串联反应

秦婷 陈平平 李淼 陈治明

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C2轴手性双硫脲催化不对称Sulfa-Michael/Aldol串联反应

    作者简介: 秦婷(1994−),女,贵州人,硕士生,主要从事有机合成化学研究. E-mail:1308166248@qq.com;
    通讯作者: 陈治明, czm000219@163.com
  • 中图分类号: O626.12

Asymmetric Sulfa-Michael/Aldol tandem reaction catalyzed by C2 axis chiral thiourea

    Corresponding author: CHEN Zhi-ming, czm000219@163.com
  • CLC number: O626.12

  • 摘要: 合成了3种基于联芳基轴手性骨架的多氢键、多手性中心、结构对称可调的双硫脲催化剂 1a~1c ,并将其用于催化Sulfa-Michael/Aldol串联反应合成噻吩类衍生物. 研究表明:在室温(25 ℃)下,THF作为溶剂,催化剂 1c 的用量为摩尔分数20%. Sulfa-Michael/Aldol串联反应取得了较高的收率(79%~95%)和较高的对映选择性(86%~95%)和非对映选择性(>92∶8)
  • 图 2  底物的合成

    Figure 2.  Synthesis of substrate

    图 4  螺四氢噻吩类衍生物的合成

    Figure 4.  Synthesis of spirotetrahydrothiophene derivatives

    表 2  催化剂及其用量的筛选a

    Table 2.  Screening of catalysts and their amountsa

    序号催化剂x(催化剂)/%产率b/%eec/%
    11a106671
    21b105669
    31c106972
    41c 54263
    51c106972
    61c157175
    71c207781
    81c258083
    a反应条件:25℃、2a(0.4 mmol)、3(0.3 mmol)、催化剂和2 mL THF溶液;b柱层析分离后产物的收率;c使用Chiralpak AD-H Column的HPLC分析测定
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出版历程
  • 收稿日期:  2019-11-18
  • 录用日期:  2020-01-18
  • 网络出版日期:  2020-02-11
  • 刊出日期:  2020-03-01

C2轴手性双硫脲催化不对称Sulfa-Michael/Aldol串联反应

    作者简介:秦婷(1994−),女,贵州人,硕士生,主要从事有机合成化学研究. E-mail:1308166248@qq.com
    通讯作者: 陈治明, czm000219@163.com
  • 贵州师范大学 化学与材料科学学院,贵州省功能材料化学重点实验室,贵州 贵阳 550001

摘要: 合成了3种基于联芳基轴手性骨架的多氢键、多手性中心、结构对称可调的双硫脲催化剂 1a~1c ,并将其用于催化Sulfa-Michael/Aldol串联反应合成噻吩类衍生物. 研究表明:在室温(25 ℃)下,THF作为溶剂,催化剂 1c 的用量为摩尔分数20%. Sulfa-Michael/Aldol串联反应取得了较高的收率(79%~95%)和较高的对映选择性(86%~95%)和非对映选择性(>92∶8)

English Abstract

  • 噻吩(Thiophene)是一种硫杂环化合物,也是一种硫醚,在常温下是一种无色、有恶臭的液体. 噻吩类化合物是五元环结构[1],是一类机械性能优秀的共轭光电建筑材料,也是极重要的降压药中间体,被应用于医药、化学农药、高分子建筑材料等等范围[2]. 硫脲作为有机合成中的结构单元,已经发现它们具有用于合成杂环骨架的用途[3-9]. 硫脲作为氢键供体型有机小分子催化剂,可以通过和底物形成氢键来活化反应试剂进而起到催化反应的目的. 硫脲催化剂的运用应当追溯到1998年,Jacobsen[10]初次把硫脲催化剂运用于催化不对称Strecker反应,催化成果明显,开辟了硫脲类催化剂在不对称有机催化中应用的先河. 在2005年和2008年,Vakulya课题组[11-12]合成了金鸡纳生物碱衍生的手性双功能硫脲有机催化剂,并应用于硝基甲烷与查耳酮和αβ-不饱和N酰基吡咯之间的不对称Michael加成,取得了较好的收率和对映选择性. Takemoto[13]课题组以硫脲衍生的二级胺为催化剂催化合成1,4-二氢吡啶,反应得到了55%~96%的收率和38%~80%的中等对映选择性. 2018年,Kim小组[14]用BINOL修饰的脲催化剂并催化吡唑-5-酮与βγ-不饱-α-酮酯的不对称Michael加成反应. 研究表明,在室温下,间二甲苯作溶剂,该反应可以高效进行,并获得优异的收率(99%)和对映选择性(96%). 近年来,由于不对称有机催化[15-17]的广泛应用,对手性噻吩衍生物的合成方法也陆续出现报道[18-20]. 有机小分子[21-22]催化剂来源较广泛,无毒,符合原子经济和绿色化学的要求,被广泛应用于有机合成中. 基于联萘骨架[23]合成的硫脲类催化剂在不对称催化反应中具有较大的应用潜力,本文合成了3种轴手性联芳基骨架、多活性中心、多氢键的对称性双硫脲催化剂,并将其用于催化合成手性噻吩衍生物,所得产物结构均经过1H NMR、13C NMR、熔点表征.

    • WZZ−1型旋光仪(上海精密仪器仪表有限公司);RE−52旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂);JEOL ECX 400MHz核磁共振仪(TMS为内标,美国Bruker公司);TENSOR27傅里叶变换红外光谱仪(KBr压片,瑞士BRUKER公司);熔点用X−6数字显微熔点测定仪测定(北京泰克有限公司);超高分辨飞行时间质谱(UHR TOF LC/MS Mass Spectrometer)(Bruker公司). 高效液相色谱(HPLC)由大赛璐手性柱和 Hewlett Packard Model HP1200 检测,使用正己烷与异丙醇作为流动相.

      (R)-(+)-1-(4-甲苯基)乙胺、(R)-(+)-1-(4-溴苯基)乙胺、(R)-(+)-1-(4-甲氧基苯)乙胺、苯乙酮、芳香醛等试剂及其他所需试剂和溶剂均为分析纯.

    • (R)-(+)-2,2-二羟基-1,1-联二萘-3,3-二羧酸按照文献[24]制备. 从(R)-2, 2'-二羟基-1, 1'-联二萘-3, 3'-二甲酸出发,经酰化、取代和加成得到目标产物1a~1c,具体合成路线图略,见附件图1.

      在100 mL单口烧瓶中依次加入0.15g(0.4 mmol)(R)-2, 2'-二羟基-1, 1'-联二萘-3, 3'-二甲酸和亚硫酰氯0.1 g(0.8 mmol),然后加入20 mL纯化过的三氯甲烷,磁力搅拌下从室温逐步升温至70 ℃,回流反应6 h,直到气体完全逸出,尾气用稀氢氧化钠溶液吸收,TLC检测反应完成,通过旋转蒸发除去过量的亚硫酰氯和三氯甲烷,即得(R)-2, 2'-二羟基-1, 1' -二萘-3, 3'-二甲酰氯. 然后在装有磁力搅拌的50 mL单口烧瓶中,依次加入0.1 g(1 mmol)硫氰酸钾、PEG−400和20 mL已纯化的二氯甲烷,搅拌直到PEG−400比较均匀地分散在有机溶剂中后,将所得(R)-2, 2'-二羟基-1, 1' -二萘-3, 3'-二甲酰氯全部溶解在10 mL纯化过的二氯甲烷溶液中,用恒压滴液漏斗缓慢滴加到溶有硫氰酸钾的二氯甲烷溶液中,约5 min加完. 持续搅拌,TLC检测酰氯消失,反应完成,有沉淀生成. 旋蒸除掉溶剂,得黄色固体. 最后在250 mL三口烧瓶中加入20 mL THF将所得的黄色固体全部溶解,氮气保护下加入0.11g (0.8 mmol)(R)-(-)-1-苯基丙胺,冰浴条件下反应12 h,TLC检测反应完成,旋蒸除掉溶剂,柱层析纯化(V石油醚∶V乙酸乙酯=10∶1),得黄色固体1a,收率为62%. 以同样的方法合成催化剂1b~1c.

      催化剂的表征:

      1a:黄色固体, 收率62%, m.p. 224.6~231.3°C, [α]D25+7.5° (CH3COCH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:11.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.82 (s, 2H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.62~7.19 (m, 10H), 7.11~6.76 (m,2H), 5.75~5.30 (m, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.75~1.50 (m, 5H), 1.32 (d, J = 65.4 Hz, 4H), 0.86 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ:179.03, 166.38, 151.85, 142.69, 136.67, 134.70, 130.43, 129.97, 129.24, 128.28, 127.97, 126.77, 124.80, 124.47, 120.81, 116.22, 54.82, 22.16. IR (KBr) v: 3 300.94, 1 660.79, 1 620.51, 1 519.20, 1 383.76, 1 156.40, 785.49, 698.41 cm−1. HR-MS calcd for C40H34N4O4S2 [M+H]+ 698.202 1, found 698.2017.

      1b:黄色固体, 收率77%, m.p. 236.0~241.3°C, [α]D25+7.5° (CH3COCH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:11.24 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 8.81 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.59 (dd, J=8.5, 3.2 Hz, 4H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 7H), 7.06~6.76 (m, 2H), 5.70~5.33 (m, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.60(dd, J = 6.9, 3.7 Hz, 6H), 1.38 (d, J = 18.5 Hz, 2H), 1.24 (s, 4H), 0.86 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ:179.24, 166.33, 142.28, 136.67, 134.63, 132.03, 131.98, 130.43, 129.95, 129.12, 128.23, 124.78, 124.48, 120.88, 116.29, 54.32, 22.08. IR (KBr) v: 3 451.79, 1 622.06, 1 519.56, 1 384.23, 1 154.44, 182.14, 712.60, 530.46 cm−1. HR-MS calcd for C40H32Br2N4O4S2 [M+H]+ 854.023 1, found 854.022 5.

      1c:黄色固体, 收率77%, m.p. 201.5~205.3°C, [α]D25+17.5° (CH3COCH3); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:11.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.79 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8.6 Hz, 8H), 7.08~6.81 (m, 6H), 5.55~5.35 (m, 3H), 3.76 (d, J = 1.6 Hz, 7H), 1.59 (dd, J = 6.7,4.5 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ:178.69, 166.35, 159.11, 136.65, 134.52, 130.41, 129.93,128.22, 128.07, 124.75, 124.49, 120.83, 114.58, 114.54, 55.64, 54.25, 21.89. IR (KBr) v: 3 445.66, 3 298.86, 2 926.97, 1 657.1, 1 513.28, 784.23, 711.79, 551.00 cm−1. HR-MS calcd for C42H38N4O6S2 [M+H]+ 758.904 3, found 758.902 9.

    • 图2,在100 mL圆底烧瓶加入0.3 g氢氧化钾,然后加入40 mL无水乙醇,室温搅拌至氢氧化钾完全溶解,然后加入1 g 苯乙酮,冰浴条件下搅拌5 min,待反应液变成深蓝色后加入0.9 g的苯甲醛,继续搅拌2 h,有沉淀生成,TLC检测反应完全,向反应液中加入2 mL蒸馏水使产物完全沉淀出,抽滤,沉淀用无水乙醇洗涤后风干,得白色固体2a,收率为92%. 按相同的方法得到其余化合物2b2k,结果图略,见附件图3.

      图  2  底物的合成

      Figure 2.  Synthesis of substrate

    • 图4,将合成的轴手性BINOL硫脲催化剂应用于αβ-不饱和酮与1,4-二噻烷-2,5-二醇的不对称Sulfa-Michael/Aldol反应. 在10 mL圆底烧瓶中依次加入化合物2-亚苄基-3, 4-二氢萘-1(2H)-酮(2a,0.13g,0.4 mmol)和1, 4-二噻烷-2, 5-二醇(3,0.046 g,0.3 mmol),加入2 mL THF作溶剂,催化剂用量为摩尔分数20 %,室温下搅拌12 h,TLC检测反应完成,柱层析(V石油醚V乙酸乙酯=10∶1)纯化得螺四氢噻吩4a. 以同样的方法合成化合物4b~4k,结果表略,见附件表1.

      图  4  螺四氢噻吩类衍生物的合成

      Figure 4.  Synthesis of spirotetrahydrothiophene derivatives

      化合物的表征:

      4a:白色固体, 收率89%, 92% ee, m.p. 56.7~61.2°C, 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ:8.05 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.57~7.51 (m, 2H), 7.49~7.44 (m, 1H), 7.34~7.28 (m, 1H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 3H),7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.51~3.41 (m, 1H), 3.11 (d, J= 11.7Hz, 1H), 2.91 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.15~1.85 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ:198.79, 143.17, 136.45, 134.07, 132.77, 129.75, 128.77, 128.19, 128.11,127.78, 126.93, 78.86, 62.79, 54.25, 38.35, 26.62, 25.11. Daicel Chiralpak AD-H column, hexane/i-PrOH (体积比90∶10), 1.0mL/min, λ=210 nm, tR=24.445 min and 36.831 min (major).

      4b:白色固体, 收率92%, 90% ee, m.p. 55.2~57.1°C, 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ:8.04 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 18.3, 7.8 Hz, 3H), 7.34~7.27 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.44 (dd, J = 11.7, 3.9 Hz, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.09 (d,J= 11.7 Hz, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.73~2.57 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.10~1.91 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ:198.98, 143.24, 137.45, 134.04, 133.27, 132.80, 129.60, 128.89, 128.75,128.10, 126.90, 78.86, 62.69, 54.09, 38.32, 26.60, 25.14, 21.15. Daicel Chirlpak AD-H column, hexane/i-PrOH (体积比90∶10), 1.0 mL/min, λ=210 nm, tR=22.445 min and 36.831 min (major).

      4c:白色固体, 收率88%, 93% ee, m.p. 57.9~64.6°C, 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ:8.00 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 7.33~7.19 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 11.7, 3.8 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.97~2.82 (m, 1H), 2.59 (d, J = 22.6 Hz, 1H), 2.04~1.91 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ:199.03, 159.13, 143.22, 134.04, 132.78, 130.73, 128.74, 128.07, 126.90, 113.51,78.85, 62.63, 55.31, 53.80, 38.29, 26.50, 25.12. Daicel Chiralpak AD-H column, hexane/i-PrOH (体积比90∶10), 1.0 mL/min, λ=210 nm, tR=24.415 min and 38.841 min (major).

      4d:白色固体, 收率93%, 91% ee, m.p. 52.8~56.0°C, 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ:8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.33~7.23 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12 (d,J= 7.5Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.42 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.70~2.57 (m, 1H), 1.97 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 11.0, 4.9 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ:198.44, 142.95, 134.95, 134.21, 133.50, 132.65, 131.07, 128.79,128.30, 128.14, 127.04, 78.55, 62.95, 53.41, 38.39, 26.45, 25.07. Daicel Chiralpak AD-H column, hexane/i-PrOH (体积比90∶10), 1.0 mL/min, λ=210 nm, tR=24.448 min and 35.731 min (major).

      4e:白色固体, 收率95%, 89% ee, m.p. 137.2~139.0°C, 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ:8.01(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53~7.41 (m, 3H), 7.32~7.23 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (t, J =8.7 Hz, 2H), 5.69 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.50~3.31 (m, 1H), 3.06 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J= 16.5, 10.9, 5.0 Hz, 1H), 2.71~2.56 (m, 1H), 2.04~1.94 (m, 1H), 1.93~1.84 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ:163.53, 161.08, 143.00, 134.14, 132.70, 131.96, 131.29, 128.78, 128.10, 126.99,115.10, 114.89, 78.70, 62.81, 53.33, 38.34, 26.42, 25.06. Daicel Chiralpak AD-H column, hexane/i-PrOH (体积比90∶10), 1.0 mL/min, λ=210 nm, tR=19.435 min and 38.801 min (major).

      4f:淡黄色粘稠液体, 收率90%, 92% ee, 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ:7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42~7.35 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.42~3.30 (m, 2H), 3.00 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.65 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.03~1.90 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz,Chloroform-d) δ:198.03, 142.88, 135.61, 134.13, 132.66, 131.58, 131.21, 128.86, 128.09, 126.99, 121.64, 78.29, 63.02, 53.24, 38.40, 26.46, 25.08. Daicel Chiralpak AD-H column, hexane/i-PrOH (体积比90∶10), 1.0 mL/min, λ=210 nm, tR=21.145 min and 37.731 min (major).

      4g:淡黄色粘稠液体, 收率91%, 92% ee, 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ:7.94 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54~7.35 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.42 (dd, J = 11.8, 3.6 Hz, 1H), 3.08~2.93 (m, 2H), 2.70 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 12.2 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ:197.29, 142.58, 134.19, 132.56, 131.85, 130.82, 128.91, 128.11, 127.05, 118.80, 111.26, 77.92, 63.65, 53.15, 38.50, 26.49, 25.00. Daicel Chiralpak AD-H column, hexane/i-PrOH (体积比90∶10), 1.0 mL/min, λ=210 nm, tR=20.485 min and 31.891 min (major).

      4h:黄色固体, 收率90%, 92% ee, m.p. 61.8~65.8°C, 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ:8.05 (dd,J = 23.3, 8.4 Hz, 3H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 21.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.48 (dd, J = 11.8, 3.7 Hz, 1H), 3.11 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.79~2.63 (m, 2H), 2.10~1.97 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 14.4, 5.3 Hz, 1H). 13C NMR(101 MHz, Chloroform-d) δ:197.51, 147.39, 144.64, 142.58, 134.34, 132.50, 130.84, 128.88, 128.18, 127.16, 123.24, 78.10, 63.73, 53.07, 38.58, 26.53, 25.01. Daicel Chiralpak AD-H column, hexane/i-PrOH (体积比90∶10), 1.0 mL/min, λ=210 nm, tR=21.700 min and 37.027 min (major).

      4i:白色固体, 收率86%, 88% ee, m.p. 43.1~44.9°C, 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ:8.01 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 15.0, 1.4 Hz, 1H), 7.34~7.23 (m, 3H), 7.13~7.06 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.39 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.65~2.53 (m, 1H), 2.24 (d, J = 15.4 Hz, 3H), 2.08~1.81 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ:199.02, 143.24, 137.77, 135.19, 132.81, 130.34, 128.74, 128.55, 128.10, 128.06, 126.91, 126.79, 78.99, 62.64, 54.34, 38.33, 26.67, 25.12, 21.55. Daicel Chiralpak AD-H column, hexane/i-PrOH (体积比90∶10), 1.0 mL/min, λ=210 nm, tR=20.495 min and 33.031 min (major).

      4j:白色固体, 收率89%, 86% ee, m.p. 125.2~126.3°C, 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ:8.02 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.44 (td, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.35~7.24 (m, 4H), 7.22~7.10 (m, 2H), 6.88 (tdd, J=8.3, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.43 (dd, J=11.7, 3.7 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=11.7, 1.4 Hz, 1H), 2.93 (ddd, J=16.6, 11.1, 5.0 Hz, 1H), 2.64 (d, J=17.5 Hz, 1H), 2.04~1.95 (m, 2H), 1.89 (dd, J=11.2, 5.3 Hz, 1H). 13C NMR(101 MHz, Chloroform-d) δ:198.23, 163.75, 161.30, 142.94, 139.23, 134.15, 129.68, 128.81, 128.16, 127.01, 116.82, 78.49, 63.08, 53.44, 38.36, 26.55, 25.06. Daicel Chiralpak AD-H column, hexane/i-PrOH (体积比90∶10), 1.0 mL/min, λ=210 nm, tR=24.425 min and 35.131 min (major).

      4k:白色固体, 收率79%, 89% ee, m. p. 57.4~58.8°C, 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ:8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50~7.35 (m, 2H), 7.34~7.24 (m, 3H), 7.16~7.03 (m, 2H), 5.67 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.43 (dd, J = 11.7, 3.7 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 11.3 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ:198.22, 142.88, 139.02, 134.20, 132.59, 130.92, 129.75, 128.67 (d, J = 25.5 Hz), 128.20, 127.05, 122.34, 78.51, 63.04, 53.38, 38.41, 26.54, 25.06. Daicel Chiralpak AD-H column, hexane/i-PrOH (体积比90∶10), 1.0 mL/min, λ=210 nm, tR=21.945 min and 32.631 min (major).

    • 在25 ℃时,用THF(2 mL)作溶剂,以2-亚苄基-3, 4-二氢萘-1(2H)-酮(2a)和1, 4-二噻烷-2, 5-二醇(3)的Sulfa-Michael/Aldol反应,反应12 h,对催化剂1a~1c的催化性能进行考察,结果见表2.

      序号催化剂x(催化剂)/%产率b/%eec/%
      11a106671
      21b105669
      31c106972
      41c 54263
      51c106972
      61c157175
      71c207781
      81c258083
      a反应条件:25℃、2a(0.4 mmol)、3(0.3 mmol)、催化剂和2 mL THF溶液;b柱层析分离后产物的收率;c使用Chiralpak AD-H Column的HPLC分析测定

      表 2  催化剂及其用量的筛选a

      Table 2.  Screening of catalysts and their amountsa

      表2表明,在同样的反应条件下,3种BINOL多氢键硫脲有机小分子催化剂1a~1c都能有效地催化αβ-不饱和酮和1, 4-二噻烷-2, 5-二醇的不对称Sulfa-Michael/Aldol反应,且以中等的收率56%~69%和对映选择性54%~72%得到螺四氢噻吩4a. 尽管这些催化剂都能有效催化反应,但是它们之间的催化剂效果也有一定的差异. 从表2中可以看1a1c无论是在催化效率和对映选择性上都明显优于1b催化剂,其原因可以能是苯基上面的取代基团对催化剂的催化活性造成影响. 1b上连的取代基分别是Br,这个强吸电子基团的作用和―OCH3的作用刚好相反,抑制了整个催化剂的反应活性. 所以,在催化反应的过程中1a的催化效果明显要由于其他的催化剂. 在立体选择性上,由于1a1b1c都有两个手性中心,因此在反应过程中对于提高产物的对映选择性有一定的促进作用. 结合以上分析,筛选出的最优催化剂为1c. 在无催化剂时,该反应不发生,随着催化剂用量的增加,产物的收率在增加,增量最为明显的是序号4~5. 但是当催化剂用量从摩尔分数20 %增加至25%时,反应收率的增加并不明显,见序号7~8. 因此,基于实验结果和原子经济性,确定催化剂的最佳用量为摩尔分数20%

    • 在25 ℃时,20 mmol% 1c作催化剂,2 mL溶剂,2-亚苄基-3, 4-二氢萘-1(2H)-酮(2a)和1, 4-二噻烷-2, 5-二醇(3)的Sulfa-Michael/Aldol反应,反应12 h, 对反应的溶剂进行了筛选. 结果表略,见附件表3.

      从表3可以看出,在同样的反应条件下,以THF作溶剂时催化效果最佳,以H2O作溶剂时收率28%和对映选择性39%都很低. 虽然所用溶剂都是极性溶剂,但是水、甲醇、乙腈、乙醇和丙酮的极性大,而其余几种溶剂的极性相对而言又小于四氢呋喃,这可能使反应底物和催化剂在结构相似和中等极性的溶剂中溶解性较好,以至于其反应的效果要优于其他溶剂. 虽然甲苯也是环状结构,但由于甲苯中有不饱和键,以至于其作反应溶剂时效果不佳. 所以,通过对10种溶剂进行筛选,最终确定THF为最佳反应溶剂.

    • 用THF (2 mL)作溶剂,1c作催化剂,以2-亚苄基-3, 4-二氢萘-1(2 H)-酮(2a)和1, 4-二噻烷-2, 5-二醇(3)的Sulfa-Michael/Aldol反应为例,反应12 h,对反应温度进行筛选,结果见表4 (表略,见附件).

      由4表明,在同样的反应条件下,温度的高低对反应的效率和对映选择性有重要影响. 在−5 ℃时反应的收率很低,仅为32%,但是可以取得优异的对映选择性82%. 随着反应温度的升高,反应的效果发生明显变化,从序号2~6,反应的收率明显增加,但对映选择性增加并不明显. 当温度从25 ℃升高至60 ℃时,无论是产物的收率还是对映选择性都没多大变化. 因此可以看出,虽然温度的改变对于反应的对映选择性影响不是很大,但对产率的影响很大. 所以根据实验结果确定该反应的最佳温度为25 ℃.

    • 本文报道了一种(R)-(+)-2,2-二羟基-1,1-联二萘-3,3-二羧酸为原料,经过外消旋化合物的拆分和缩合反应,合成了3种基于联芳基轴手性骨架的多氢键多手性中心结构对称可调的双硫脲催化剂1a1c,并将其应用于催化不对称Sulfa-Michael/Aldol反应合成四氢噻吩衍生物4i4k, 四氢噻吩衍生物具有较高的药用价值. 该方法具有催化剂用量少,对环境友好等优点,为合成四氢噻吩衍生物提供了一种有效的方法.

参考文献 (24)

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